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世界三大素:胰島素、青蒿素、水蛭素

一、胰島素

    胰島素是由胰臟內的胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。胰島素是機體內唯一降低血糖的激素,同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成。外源性胰島素主要用來糖尿病治療。

  胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發現。

1922年開始用于臨床,使過去不治的糖尿病患者得到挽救。中國科學院腎病檢測研究所主治直至80年代初,用于臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的。不同動物的胰島素組成均有所差異,豬的與人的胰島素結構最為相似,只有B鏈羧基端的一個氨基酸不同。80年代初已成功地運用遺傳工程技術由微生物大量生產人的胰島素,并已用于臨床。

     1955年英國F.桑格小組測定了牛胰島素的全部氨基酸序列,開辟了人類認識蛋白質分子化學結構的道路。1965年9月17日,中國科學家人工合成了具有全部生物活力的結晶牛胰島素,它是第一個在實驗室中用人工方法合成的蛋白質,稍后美國和聯邦德國的科學家也完成了類似的工作。

      70年代初期,英國和中國的科學家又成功地用X射線衍射方法測定了豬胰島素的立體結構。這些工作為深入研究胰島素分子結構與功能關系奠定了基礎。人們用化學全合成和半合成方法制備類似物,研究其結構改變對生物功能的影響;進行不同種屬胰島素的比較研究;研究異常胰島素分子病,即由于胰島素基因的突變使胰島素分子中個別氨基酸改變而產生的一種分子病。這些研究對于闡明某些糖尿病的病因也具有重要的實際意義。

第一代胰島素-動物胰島素

     1921年弗雷德里克?班?。‵rederick Banting)與約翰?麥克勞德(John Macleod)合作首次成功提取到了胰島素,不同種族哺乳動物(人、牛、羊、豬等)的胰島素分子的氨基酸序列和結構稍有差異,其中豬胰島素與人的最為接近。動物胰島素是最早應用于糖尿病治療的胰島素注射制劑,一般是豬胰島素,豬胰島素與人胰島素存在1至4個氨基酸的不同,因此容易發生免疫反應,注射部位皮下脂肪萎縮或增生,胰島素過敏反應,并且由于其免疫原性高,容易反復發生高血糖和低血糖,容易出現胰島素抵抗。

第二代胰島素-人胰島素

      20世紀80年代,人們通過基因工程(重組DNA)(轉基因)酵母(啤酒酵母.畢赤酵母或漢遜酵母)或重組中國倉鼠卵巢細胞(CHO)表達出高純度的合成人胰島素,其結構和人體自身分泌的胰島素一樣。

  對比動物胰島素,人胰島素較少發生過敏反應或者胰島素抵抗,所以皮下脂肪萎縮的現象也隨之減少;由于人胰島素抗體少,所以注射量比動物胰島素平均減少30%;人胰島素的穩定性高于動物胰島素,常溫25℃左右常溫可保存人胰島素4周。

  在起效時間、峰值時間、作用持續時間上不能模擬生理性人胰島素分泌模式。需在餐前30分鐘注射、有較高的夜間低血糖風險。

第三代胰島素-胰島素類似物

      20世紀90年代末,在對人胰島素結構和成分的深入研究中發現,對肽鏈進行修飾:利用基因工程技術,改變胰島素肽鏈上某些部位的氨基酸組合;改變等電點;增加六聚體強度;以鈷離子替代鋅離子;在分子中增加脂肪酸鏈,加大與白蛋白的結合,均有可能改變其理化和生物學特征,從而可研制出更適合人體生理需要的胰島素類似物(insulinsimilitude)。胰島素類似物可緊臨餐使用,也稱為餐時胰島素或速效胰島素。


二、青篙素


    青蒿素,化學式C15H22O5,化學學名(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氫-3,6,9-三甲基-3,12-橋氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平-10-酮 。分子量282.33,無色針狀晶體,味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶,在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解,在水中幾乎不溶。 熔點156-157℃。

  青蒿素從中藥黃花蒿中提取,以青蒿素類藥物為主的聯合療法已經成為世界衛生組織推薦的抗瘧疾標準療法。世衛組織認為,青蒿素聯合療法是目前治療瘧疾最有效的手段,也是抵抗瘧疾耐藥性效果最好的藥物,中國作為抗瘧藥物青蒿素的發現方及最大生產方,在全球抗擊瘧疾進程中發揮了重要作用。

  在瘧疾重災區非洲,青蒿素已經拯救了上百萬生命。根據世衛組織的統計數據,自2000年起,撒哈拉以南非洲地區約2.4億人口受益于青蒿素聯合療法,約150萬人因該療法避免了瘧疾導致的死亡。其發現者屠呦呦因此獲得2015年諾貝爾生理學或醫學獎。


三、水蛭素

  水蛭素(Hirudin)是水蛭(Leech)及其唾液腺中已提取出多種活性成分中活性最顯著并且研究得最多的一種成分,它是由65?66個氨基酸組成的小分子蛋白質(多肽)。水蛭含有豐富的水蛭素 ,水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用,是迄今為止所發現最強的凝血酶天然特異抑制劑。

動物試驗與臨床研究表明,水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成,以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反應等進一步血瘀現象。此外,它還能抑制凝血酶誘導的成纖維細胞的增殖和凝血酶對內皮細胞的刺激。與肝素相比,它不僅用量少,不會引起出血,也不依賴于內源性輔助因子;而肝素則有引起出血的危險,在彌漫性血管內凝血的發病過程中抗凝血酶III往往減少,這將限制肝素的療效,采用水蛭會有較好的效果。

  水蛭素是一類很有前途的抗凝化瘀藥物,它可用于治療各種血栓疾病,猶其是靜脈血栓和彌漫性血管凝血的治療;也可用于外科手術后預防動脈血栓的形成,預防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成;改善體外血液循環和血液透析過程。在顯微外科手術中常因為吻合處血管栓塞而導致失敗,采用水蛭素可促進傷口愈合。研究還表明,水蛭素在腫瘤治療中也能發揮作用。它能阻止腫瘤細胞的轉移,已證明有療效的腫瘤如纖維肉瘤,骨肉瘤,血管肉瘤,黑素瘤和白血病等。水蛭素還可配合化學治療和放射治療,由于促進腫瘤中的血流而增強療效。

  動物試驗和臨床研究表明,靜脈或皮下注射水蛭素均無明顯毒副作用,無論急性、亞急性的毒性試驗,對血壓、心率、血相、出血時間和血液化學成分均不受影響,呼吸系統也沒有影響,無過敏反應,一般無特異抗體發現。半致死劑量LD50>50mgAg,遠大于治療所用的劑量(1mgAg)。尤其值得指出的是,水蛭素可以口服,這給用藥帶來很大方便。水蛭素比較穩定,胰蛋白酶和糜蛋白酶并不破壞其活性,而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用,這就可以解釋為何口服中藥水蛭提取液仍然有療效的原理。

  其年產值達數千萬元。含水蛭的新藥也在不斷研究和推出。利用基因工程生產重組水蛭類多肽藥物,以取代水蛭素或作為抗凝化瘀藥的添加成分,則還需要進一步的臨床研究。毋庸置疑,重組水蛭素類多肽藥物的開發將會帶來巨大的社會效益和經濟效益。



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